• 新聞資訊

    無菌注射仿制藥開發流程介紹——方達醫藥注射劑研發總監劉恒利

    在《中國食品藥品監督管理法》高要求背景下,方達醫藥科技(蘇州)有限公司的注射劑研發總監劉恒利先生在最近舉行的“化藥注射劑再評價政策探討及技術要點”研討會上,詳細介紹了無菌注射仿制藥開發流程的四個階段:立項可行性階段、產品開發階段、注冊批生產及其穩定性和申請報批階段。


    Henry Liu    

    方達醫藥(中國)

    CMC注射劑研發總監


    一、 凡事預則立:立項可行性階段

    1.參比藥物(RLD)的分析表征-反向工程,包括但不限于:表觀性狀、pH值、有機溶劑及殘余有機溶劑、滲透壓、表面張力、比重、顏色、電導率、粘度、容器頂空氧氣含量、水分(對凍干產品)、容器中藥品的體積或重量等。


    2.藥物活性成分的處方前研究(具體實驗項目視需要而定):確定酸堿解離常數,有機相—水相分配系數,制作溶解度隨pH的變化曲線,確定活性成分在特殊溶劑中的溶解度;藥物活性成分的蒸氣吸附等溫線以確定其藥物活性成分吸濕性;通過強制降解以了解其降解途徑;通過X光衍射、差熱分析和熱失重等確定活性物質的固體狀態,晶型,轉化溫度等;輔料相容性等。


    3.定義產品的質量目標輪廓 (QTPP);確定關鍵質量屬性(CQA)、關鍵生產參數(CMP)、和產品開發的難點;確立風險評估策略,含量和雜質分析的分析方法開發;微生物負載量,無菌度,熱原或細菌內毒素測定的微生物方法開發;制劑工藝開發。


    二、絕知此事要躬行:產品開發階段

    無菌注射劑的工藝研究和選擇需嚴格按照相關指導原則進行開展,確定生產關鍵步驟和關鍵參數。


    1.制劑開發包括但不限于:對液體產品的配方開發研究和對凍干產品的開發研究。其中對液體產品的配方開發主要為配液程序如物料加入順序,攪拌力度與時間, pH、熱、光、氧氣等因素對溶液穩定性的影響,生產過程中的溶液保存時間研究。對凍干產品除上述各項外, 還要對制劑進行低溫熱分析以確定各關鍵溫度參數,開發和優化凍干工藝流程以減低藥物活性成分的退化降解,提高產品的穩定性。還要考察凍干產品的復溶行為如稀釋劑、溶解時間,外觀,pH, 滲透壓,穩定性等。


    2.此階段還要做工藝過程的進一步優化、無菌過濾器與制劑的相容性和過濾量;制劑與設備材料的相容性,pH極端值研究,以及顏色方法的開發,和水分測試方法的開發,包材密閉性等。


    3.實驗室批次穩定性研究也是制劑研發中的一個重要組成部分,因其可為后續的開發、生產、及質量標準的建立提供非常有用的信息。注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗、和長期試驗,必要時還應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。對同一容器中多次取藥的產品,亦應參考參比制劑說明書進行臨床配伍穩定性研究。此外,對液體制劑還要進行終端滅菌穩定性考察以確定該產品需終端滅菌還是無菌罐裝。


    4.制劑和生產過程的風險評估主要是評估制劑變量與操作變量諸要素對關鍵質量屬性(CQA)的影響。評估內容包括初始風險評估, 找出影響CQA 的主要風險要素,并以高、中、低列序。之后通過產品開發、過程研究、工藝優化等步驟找出降低高風險因素的控制策略,從而將風險降至最低,以確保最終產品符合質量標準。主要評估內容包括配方的初始風險評估、生產過程研究、生產過程的最終風險評估與控制策略等。


    三、堅持不懈:注冊批次及其穩定性

    1.首先要確定注冊批次大小,為注冊批的制備訂購原料藥、輔料和過濾器,及相應的包材等。為注冊批研究而訂購參比制劑也很重要,很多時候大批量的參比制劑很難購買。在這些材料采購同時并且要相關信息,以備準備申報材料時用。


    2.進行中試批次(工程批次)的生產,完成技術轉移報告、批記錄寫作和審查、以及工藝過程驗證文件的準備和注冊批次穩定性方案的準備。該階段還應完善質量標準,其包括生產過程控制、批放行、和穩定性質量標準。


    3.注冊批生產之后,要對其樣品開展長達6 - 12個月的穩定性研究。這個穩定性研究要按照ICH 的指導原則進行,包括在不同的溫度、濕度下,樣品不同的放置取向等。


    4.強調藥品質量標準過程控制,保證批次放行和穩定性(基于實驗室研究的數據,在開發階段對實驗室批次和參比制劑進行的穩定性研究對于確定藥品的穩定性質量標準至關重要),最終完成注冊批次的穩定性研究。


    四、終始一貫:結束階段申請報批

    完成一系列的準備、研發、生產、和檢驗后,仿制藥就可以基于充分和全面的數據進行申報了。申報材料包括但不限于:


    產品開發報告,及其它的必要報告包括:生產過程報告、過程驗證報告、過濾器可萃取物的報告、分析和微生物學方法驗證報告,微生物報告包括過濾器驗證報告、注冊批穩定性報告(待穩定性試驗完成后提交)等。


    提供關鍵步驟和中間體的控制、生產過程描述等,要求生產信息部分的資料充分證明仿制藥生產廠在擬定的生產線上采用擬定的生產工藝能穩定地生產出合格的藥品。


    這一階段還要審查執行后的主批記錄,準備市場批次生產的空白批記錄。在遞交申報材料后還要準備好及時回應食品藥品監督管理局(FDA)的缺陷信。

    在現如今愈來愈嚴格的大環境下,仿制藥品申報與商業化生產將實現對接。保證大生產樣品的質量與臨床用樣品的質量一致將成為藥品申報的重中之重。因此,全面貫徹法律法規,生產更高質量的無菌注射仿制藥勢在必行。

    泰格醫藥

    【杭州泰格醫藥科技股份有限公司(股票代碼:300347)是一家專注于為醫藥產品研發提供臨床試驗全過程專業服務的合同研究組織(CRO)。致力為客戶降低研發風險、節約研發經費推進產品市場化進程。公司總部位于杭州,下設32家子公司,在中國大陸95個主要城市和中國香港、中國臺灣、韓國、日本、馬來西亞、新加坡、印度、澳大利亞、瑞士、美國、羅馬尼亞等地設有全球化服務網點,擁有超過4000多人的國際化專業團隊,為全球600多家客戶成功開展了1060余項臨床試驗服務。泰格醫藥更因參與150多項國內創新藥臨床試驗,而被譽為“創新型臨床CRO”。】
    聯系方式:www.wsrslv.tw
    Email:SUPPORT:[email protected]

    填寫你的項目需求或聯系我們

    Cookies的使用

    本網站使用Cookies以便更好了解您對我們網站的使用。這有助于我們優化網站功能,改善您今后對于我們網站的體驗。更多關于Cookies的信息,詳見我們的 隱私政策

    X
    泰格致力于本地和全球層面的企業合規。如就泰格的業務活動相關事宜存有疑慮,您可訪問 合規疑慮 以保密和匿名的方式向泰格報告該等疑慮。
    白小姐旗袍2019年119期